明朝初期，明太祖大兴冤狱，诛杀功臣，洪武十三年（1380年），杀胡惟庸，罢中书省，废除二千余年来的丞相制度，直接由皇帝亲统六部。但由于工作份量实在过于庞大，洪武十五年，朱元璋不得不设殿阁大学士，为皇帝顾问，这些殿阁大学士中已有东阁大学士，吴沉即为明朝首位东阁大学士。一开始大学士并无实权，类似后世的秘书之职。之后明成祖朱棣设内阁，殿阁大学士成为内阁大学士，且皇帝逐渐倚重内阁，殿阁大学士权力遂大。

内阁大学士是指身在内阁并且有大学士头衔的人，在明代主要有6种，即“四殿”、“两阁”。四殿者，中极殿大学士（原为华盖殿），建极殿大学士（原为谨身殿），文华殿大学士，武英殿大学士。两阁者，文渊阁大学士，东阁大学士。统称为殿阁大学士。一般都由内阁成员兼领。

清代内阁大学士，康熙十五年（1676年）时分中和殿大学士、保和殿大学士、文华殿大学士、武英殿大学士、文渊阁大学士、东阁大学士，乾隆十三年（1748年）则改为三殿三阁（保和殿，武英殿，文华殿，文渊阁，东阁，体仁阁）；内阁大学士的品级也曾有调整，但雍正八年（1730年）以后官阶均为正一品。