永历二年(1648)，四川巡按钱邦芑差人招孙可望等归属永历小朝廷，可望答应，并要求封王位。次年四月，可望派龚鼎、杨可仕等人赴肇庆，向永历帝献金二十两、琥珀四块、马四匹，奉书求封秦王。永历帝让群臣合议，众臣多不赞成。其时，庆国公陈邦傅驻屯广西南宁，其兵力甚弱，欲拉拢孙可望以自固。邦傅闻可望求封，朝议不决，便私造“秦王之宝”金印，伪造敕书，派人送入滇，封孙可望为“秦王”，“令其-蜀、黔、楚、粤文武将吏，兵马钱粮，生杀不待奏闻，以令旨行，百官皆称臣听令”。【注：见《永历实录·叛臣列传》。】但当可望受假封礼仪刚毕，龚鼎等持朝廷封可望为荆郡王之敕返回。可望怒，复派人入朝求实封。因滇中人知秦王为假封，可望感到羞耻，便留李定国、刘文秀守云南，自率部返回贵阳。

孙可望为人心高气傲，绝非夜郎自大之辈，大西军的实力得以恢复之后，他所考虑的就是如何走出云南，重新参与全国性的政治角逐。同时对内而言，可望虽名为盟主，但三将军向来分庭抗礼，互不相下，为了树立起自己的绝对权 威，也势必要借对外辟土开疆来提高声望。放眼天下大势，清军连战连胜，正是顺风顺水之时，若独力与之对抗，这个仗恐怕不好打，南明政权虽腐朽不堪，但毕竟还有一定的地盘和实力，而且当时南明的旗号在政治上还有相当大的号召力，若能与南明联合抗清，在政治上大西军必能争取到更多的合作者，在军事上的压力也将大为减轻。于是在与沐天波等人商议下，派原明臣杨畏知为代表，远赴永历行在广东肇庆商讨携手抗清事宜，并请封秦王。

永历帝见孙可望篡夺皇位的野心日益明显，心中惧怕，便在永历八年(1654)三月，密召李定国护驾。时李定国屯南宁，孙可望派兵攻击，为李定国所败。他闻永历帝召定国，感到禅位受阻，即派大将白文选去安笼挟持永历帝移住贵阳。白文选不满可望所为，故意等待李定国赶到，共同护送永历帝迁居昆明。

孙可望请封秦王一事，引起了轩然大波，反对者居多，认为曾经是“流寇”首领的孙可望狂悖无礼，异想天开，最多只能授予公爵，杨畏知见压力太大，只好让步表示接受永历所封景国公一爵，而少数有识见的大臣如堵胤锡等认识到当时南明已是日薄西山，必须在军事上依靠大西军和大顺军才能重新打开局面，因此顶着压力坚持要求封孙可望为二字郡王，后经永历帝同意改封为平辽郡王，杨畏知这才兴冲冲回滇交差。荒唐的是南明浔州守将陈邦傅听说此事后也来凑热闹，邦傅为讨好孙可望，竟伪造封王敕书和秦王金印，派人冒充使者前往云南。孙可望接见伪使后满心欢喜，立即举行隆重的封王典礼，布告全滇，宣布从此奉南明永历正朔。没多久杨畏知回滇，带回了封郡王的敕文，使孙可望尴尬异常，愤愤然说：“为帝为王，吾所自致，何藉于彼? 而屑屑更易，徒为人笑。”干脆将错就错，自称秦王。大西军和南明的合作，就在这样一场闹剧中开场。

请封一事闹了个自讨没趣，孙可望志不稍减，他知道当时清军在两广连败明军，已成囊括天下之势，若再与永历朝廷讨价还价，只是贻误战机罢了，于是干脆利用陈邦傅的伪诏自称监国秦王，发布命令出师抗清，要求四川，贵州及湖广明军皆受其节制。在孙可望部署下，白文选部入贵州，刘文秀部入四川，先将挡住去路，拒不遵命的各部南明军阀扫除干净，在孙可望的整顿下，贵州，川南大力推行云南的治理经验，一时竟气象一新，成为日后抗清的重要后方基地。

此时永历小朝廷越搞越糟。1649年，在清孔有德,尚可喜等会攻下，广东广西先后陷落，大敌压境下永历帝束手无策，唯有向西一路狂奔。在走投无路的情况下进入孙可望地盘寻求庇护。永历已无任何与孙可望讲价的本钱，只好任孙可望安排。

1652年，可望迎永历移跸于贵州安龙，自己则坐镇贵阳，号称国主，事事遥制指挥。据史料记载，可望在贵阳“大兴土木，建立宫殿、楼观甚美伟。又派员严密监视永历，凡各地官员将领有与永历文书往还者，孙可望更是视为心头大患。

1651年，可望与李定国，冯双礼会兵入湖南，与战清军一败涂地，纷纷向湘北溃退。为解除侧翼威胁，李定国统兵奇袭广西，镇守广西的清定南王孔有德猝不及防，在桂林战役中情急自刎，广西全境恢复。紧接着，李定国又奉孙可望之命挥师北上，迎战清廷南下援军尼堪亲王部，在衡州战役中再次大败清军，尼堪当场被击杀。一时间“两厥名王”，李定国之名震动天下，成为远近归心的英雄虎将。天下局势出现了有利于南明的逆转。然而可望的狭隘猜忌也于此时爆发出来。他自知四将军向来在张献忠麾下都是平起平坐，互不相下。论德论才，自己都不足以驾驭定国。孙可望以国主自居，早已容不得有人建立起于他相仿的功名声望。如今定国在抗清战场上取得辉煌战果，自然有功高震主之嫌。在妒火中烧之下，可望竟不顾大局，阴谋设计准备以会商军务为名诱捕定国。李定国在探知这一情况后不胜惋惜，长叹道：“本欲共图恢复，今忌刻如此，安能成大功乎?”，为顾全大局起见逐率军退入广西，避免与可望见面。孙可望的私心自用导致错过了东西两路明军全歼湖南清军的大好机会。他自己也很快自食恶果，在周家铺迎战北上宝庆的清军时，双方激战一日一夜，最后明军大败，孙可望单骑逃走。清军也损失惨重，双方在湖南战场上一时陷入僵局。

周家铺大败，孙可望急需一场对外胜利来恢复自己的声望。这时钱谦益与张煌言提出东西明军并举，会攻长江的大战略，遣使要求孙可望以主力出兵援应。孙可望也认为这是重树自己威望的大好机会，然而新败之余，他并不想亲自冒险出师，另一方面可望此时已开始紧锣密鼓的筹划取代永历以自立，也需要他坐镇后方部署一切。孙可望决定重新启刘文秀。刘文秀作为远大西军第三号人物，为人谦和，他一力主张抗清，却不愿为孙可望卖命打江山。眼见内变就在眼前，刘文秀并无挥师东征之意，而是屯兵于湖南辰州待变。一直拖了一年多才整装上道，亲自指挥明军水陆并进，围攻常德，然而由于连日大雨，两路明军呼应不灵，被敌军各个击破，刘文秀领败军退回贵州。此次常德之役，成为明军最后一次主动出击。随后内讧陡起，南明政权再也无力东顾。

常德大败，孙可望并不在意，前线军事尚处于僵持状态，而孙可望则是急于尽快完成取代永历帝的政治图谋，身边将领连番怂恿。孙可望对外发布诏令皆用“皇帝圣旨，秦王令旨”，就连永历身边近臣马吉翔，庞天寿等人也见风使舵，投向孙可望以谋富贵。永历帝完全被监视控制起来，处境艰难，随时都将被废黜以致丧命。并不甘心就此束手待毙的永历在一些忠于自己的大臣策划下，密诏远在广西的李定国统兵入卫，前来救驾。不料事机不密，反被孙可望侦知，在震怒之下派兵入宫，严令勒逼永历交出“首事之人”。先后处死参与此事的大臣一十八人，这就是南明史上有名的“十八先生案”。经此一事，可望愈益加快了谋权篡位的步伐。一再避促永历迁往贵阳。

李定国当初为避孙可望猜忌而转入广西，本打算合同郑成功收复广东后迎永历移驾，然而前线军事颇不顺手，在永历连番密诏之下，李定国决定放弃两广，回兵救助永历。一路上轻骑简从，以迅雷不及掩耳之势突破孙可望安排的防线。进入安龙城。因为考虑到贵州乃是孙可望的势力范围，于是又连日兼程护卫永历进入云南昆明，留驻昆明的沐天波，刘文秀皆出城欢迎。一致支持永历以昆明为都，重整朝政。至此孙可望独秉国政，一手遮天的局面被彻底打破。

永历迁往昆明后，为争取团结孙可望，维持一致抗清的局面，不但对留驻昆明的孙部将领一体加官进爵，又派使者赴贵阳表示倚重之意。在李定国奏请下，还礼送可望妻，子及部众回贵阳以示无他。面对永历帝及定国的主动示好，孙可望一时踌躇不决。然而前面已说过，知进而不知退是可望性格上的主要缺点，在做了多年国主之后，要他重新退回到臣子的地位，甚至居于李定国之下，在他看来，是绝对无法接受的奇耻大辱。在左右亲信的怂恿下，孙可望一面大规模封侯拜将以鼓舞士气，一面集结兵力，悍然准备以武力来解决问题了。

1657年，可望在贵阳誓师，亲率十四万大军往攻云南，而这时李定国，刘文秀部下仅三四万人，兵力对比悬殊。可望认为此战必胜，竟“预制扭锁三百副”并放出大话：“破滇之日用以囚永历并定国、文秀诸文武解黔耳”。面对来势汹汹的孙可望大军，李定国，刘文秀决定亲率部众，破釜沉舟与可望一搏。九月十五日，双方军队相遇于云南曲靖交水，分别距离十里下营。可望军十余万人列营三十六座；定国、文秀军约三万人分三营列阵与之对峙。可望见人多势众，以为可以稳操胜券，却不知他手下将领白文选，马宝等人与李定国等多年出生入死，都不愿意自己人打自己人。早已暗通定国约定阵前倒戈。只有孙可望自己还蒙在鼓里。

十九日，定国，文秀主动出击，双方交战于三岔口。两军交锋之初，文秀骁将李本高马蹶被杀，前锋失利稍退。立于高阜观战的可望见已挫定国锐气，当即命命秦军乘胜推进。白文选见形势危急，亲率五千铁骑与马惟兴营二军联合抄出可望阵后，连破数营，定国、文秀趁势挥军进击，秦军大乱，手下纷纷大呼：“迎晋王! 迎晋王! 十几万大军一时土崩瓦解。孙可望仅在少数兵马保护下，仓皇东窜，逃往贵阳。留守贵阳的大将冯双礼见可望大势已去，谎称李定国追兵已至，吓得孙可望仅带妻儿与少数随从继续向东狂奔。一路上各地南明守将均闭门不纳。威行一时的孙可望众叛亲离，真正成了名副其实的“孤家寡人”。他愤愤然对部下说：“今为李定国辱孤至此，孤不惜此数茎头毛，行当投清师以报不世之仇耳。”随即逃往清方辖境，并派出使者，向清方接洽投降事宜。

在得知孙可望势穷来归的消息后，负责湖广军务的洪承畴如获至宝，连忙派人接应可望入境。随即派人隆重护送孙可望进入北京。对于这位前南明最高领导人的归降，清方上下十分重视，不禁立即在湖南册封可望为义王，还派出多位亲王显贵出京郊迎以示敬重。。当时的遗民方文亲眼目睹孙可望进京，赋诗感慨：“南海降王款北庭，路人争拥看其形。紫貂白马苍颜者，曾搅中原是杀星。”

可望降清后，多次受到顺治帝的接见和赏赐，感激涕零之余，他痛骂李定国，刘文秀皆是“忘恩负义”“以奴叛主”之辈，要求讨伐南明“大兵征滇，臣报效之日。滇南形势，臣所熟悉。或偕诸将进讨，或随大臣招抚诸境，庶少效奉国初心。”以图立功自效。将南明各地形式，军事机密尽和盘托出。又亲自手书招降自己的旧部。一时忙得不亦乐乎，唯恐不够尽力。

随着清廷在西南军事上的顺利进展，曾经红极一时的“义王”也逐渐变成了一块鸡肋。而孙可望易进难退的老毛病仍不知收敛。顺治十五年，孙可望意外的与失散几十年的兄弟相会了。喜不自胜的他竟上疏请求动用公款接远在上海的兄弟一家赴京团聚。没想到一石激起千层浪，朝廷御史抓住这一机会纷纷大力攻击可望“索求无厌”，“无人臣礼”。扣上许多大帽子，接着又有人揭发可望在外放债取利，顺治帝借此机会亲自下旨训斥，吓得孙可望冷汗直流，他终于醒悟过来自己已成为将烹之狗，待藏之弓了 。

顺治十七年（1660）六月，孙可望被迫上疏请求辞去义王封爵和册印。顺治帝尚还假意将可望恭维一番，特诏不许。然而就在五个月后，孙可望就不明不白的暴毙了。官方的说法是病死，然内中真相莫衷一是，王源鲁《小腆纪叙》卷下《孙李构难》说是：“可望既封为义王，后从出猎，毙于流矢。”有人即据此怀疑可望死于暗害。 林时对《荷牐丛谈》干脆称可望“封为义王，寻被酖”。纵横天下的一世枭雄，就此草草收场，他的死，至 今还是清史研究者眼中上的一大疑案。