秦王政二十六年（前221年），以古相邑置相县（今安徽省萧县西南、淮北市西北），属泗水郡。

西汉属沛郡。汉高祖元年（前206年）西楚项羽分封灭秦有功将领、旧六国贵族及秦降将18人为诸侯王，以梁、楚旧地九郡自立为西霸王，泗水郡和相县属西楚国。汉高祖四年（前203年）分泗水郡置沛郡，治相县，直属汉廷。元狩六年（前117年）沛郡曾为大将居翁相城侯封地，为相城侯国，后复为沛郡。王莽篡汉建新朝，于始建国元年（9年），改沛郡为吾符，改相县为吾符亭。

东汉相县属豫州。建武二十年（44年）六月，刘秀改封其子刘辅为沛王，沛国仍治相。

三国魏建安二十四年（219年）相县改属豫州谯郡。西晋泰始元年（265年）十二月，封司马景为沛王，沛国仍都相，属豫州。永嘉乱后，相县陷入汉国将石勒。大兴二年（319年），属石勒所建的后赵，相县改属后赵豫州沛郡兼郡治。东晋初年，祖逖北伐，曾短时间归东晋，仍之。永昌元年（322年），为后赵占据。永和六年（350年），沛郡复归东晋。次年徐、豫二州均为晋属。升平元年（357年），相县改属前燕豫州沛国。太和四年（369年），相县复归东晋，仍之；五年（370年），豫州入前秦，属前秦。太元五年（380年），改豫州为东豫州，相县仍属东豫州沛国；八年（383年），相县为东晋，改属徐州。晋末，改徐州为北徐州，沛郡及相县改属北徐州。北魏天赐二年（405年），相县入北魏，仍属徐州沛郡，郡治改萧故城（今萧县郭庄乡欧村北），义熙北伐，相县等复入东晋。南朝宋永初三年（422年），北徐州径称徐州，相县仍属徐州沛郡兼郡治。泰始二年（466年）十月，徐州沛郡及相县入北魏，沛郡仍治萧故城。