2012年，与贾乃亮、白百何、高露合作主演都市情感剧《离婚前规则》，在剧中饰演为赚父亲的钱而被迫结婚的富二代黎昕；同年，与张博、贾青、张勋杰合作主演都市励志情感剧《囧人的幸福生活》，在剧中饰演内心纠结、外表淡定的宅男梁诚实。

2013年，与赵又廷、杨子珊、韩庚合作主演青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》，在片中饰演敢爱敢恨的许开阳；同年9月19日，其主演的爱情喜剧电影《非常幸运》上映，而他在片中则饰演了精通电脑技术的特工阿宝；同年12月12日，获得精品购物指南轻奢风尚盛典轻奢新风偶像奖；同年12月19日，其主演的喜剧电影《私人订制》上映，而他在片中则饰演了心灵麻醉师马青。

2014年1月31日，其主演的都市爱情喜剧电影《前任攻略》上映，在片中饰演男主角孟云的大学同学余飞，并凭借该片获得第2届伦敦国际华语电影节最佳男配角奖、第15届华语电影传媒大奖最受瞩目男演员奖；同年，与杨丞琳、张勋杰、杨壹童合作主演浪漫爱情偶像剧《一见不钟情》，在剧中饰演擅长心理分析且有着敏锐洞察力的男主角陆哲希；随后，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第一季》；同年12月3日，其主演的青春校园爱情电影《匆匆那年》上映，而他在片中则饰演了一直深爱着林嘉茉的纯情备胎赵烨。

2015年，与孙坚、潘之琳、余思潞合作主演古装喜剧电影《江湖论剑实录》，在片中饰演出身卑微且武功高强的男主角司徒耀祖；同年1月15日，获得微博年度盛典年度男神奖；同年2月6日，其与江一燕主演的爱情喜剧电影《有种你爱我》上映，而他在片中则饰演了花心帅气、风流倜傥的男主角查义；同年4月2日，其主演的爱情喜剧电影《咱们结婚吧》上映，而他在片中则饰演了幽默风趣且对婚姻充满恐惧的飞行员凌霄；随后，继续参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》，并获得本季“最强者”的称号；同年，与赵丽颖合作主演都市情感剧《加油吧实习生》，在剧中饰演心思单纯、吊儿郎当的男主角张盛；同年11月6日，其主演的爱情喜剧电影《前任2：备胎反击战》上映；同年12月5日，获得爱奇艺尖叫之夜年度突破演员奖。

2016年，与苗圃、姜武、李宗翰合作主演古装神话剧《修仙记之何仙姑传》，在剧中饰演八仙之一的韩湘子；同年10月，参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》；同年12月15日，其主演的奇幻动作电影《长城》上映，而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人；同年12月31日，参加浙江卫视跨年演唱会，并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲。

2017年2月26日，获得电视剧品质盛典年度表现力大奖；同年3月15日，获得时尚先生年度盛典年度实力偶像奖；同年，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧第一季》；5月10日，宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》；7月，参演张艺谋执导的古装电影《影》；9月，化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制，并演唱了歌曲《我怀念的》；10月9日，与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播，在剧中担纲男主角，饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望；12月5日，与郭碧婷搭档主演的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播，在剧中饰演正直善良且武功高强的男主角黄飞鸿；12月8日，获得商业星力量巅峰人物年度盛典年度吸引力明星奖；12月29日，其主演的爱情电影《前任3：再见前任》上映。

2018年1月1日，获得国剧盛典年度影响力剧星奖；2月15日，郑恺首登中央电视台春节联欢晚会，与大兵、娄乃鸣等表演小品《同喜同乐》；3月26日，与杨子珊搭档主演的都市情感剧《好久不见》首播，在剧中饰演男主角贺言，并演唱同名主题曲《好久不见》；4月13日，继续参与录制浙江卫视明星户外竞技真人秀《奔跑吧第二季》；5月19日，作为上海戏剧学院2004级“人气班”成员参与录制东方卫视体验型励志综艺节目《青春同学会》；10月25日，获得时装之夜年度盛典时代创造力奖。

2019年4月12日，主演电影《最佳男友进化论》上映，在片中饰演范凡；4月26日，作为固定嘉宾参加的浙江卫视明星户外竞技真人秀节目《奔跑吧第三季》开播；5月1日，与郭采洁、李东学、谢依霖联合主演的爱情电影《下一任：前任》上映，在片中饰演多情暖男吾川；5月28日，获得“OK！挚爱风格大赏”年度挚爱风格男演员奖；7月2日，其参加的腾讯视频全明星篮球竞技真人秀节目《超级企鹅联盟Super3:星斗场》首播；10月，出演电视剧《他其实没有那么爱你》，片中饰演奇异果TV的摄像师于天。

2020年5月22日，作为固定嘉宾出演的户外竞技真人秀《奔跑吧第四季》开播；6月，以挑战嘉宾的身份参加北京卫视音乐综艺节目《跨界歌王第五季》，最终夺得年度总冠军；8月21日，参演的电影《八佰》上映；9月19日晚8点，参与的好奇主题晚会《百度好奇夜》在百度App、爱奇艺、浙江卫视等八大平台直播；11月6日，宣布为动画电影《疯狂原始人2》配音。11月23日，《奔跑吧·黄河篇》正式公布嘉宾阵容，跑男团郑恺等悉数到齐；12月21日，浙江卫视首波跨年阵容官宣，郑恺等确认加盟；12月31日，加盟《2021迎冬奥相约北京BRTV环球跨年冰雪盛典》。

2021年3月18日，参演的科幻动作片《扎克·施奈德版正义联盟》上映；4月23日，作为固定嘉宾出演的户外竞技真人秀《奔跑吧第五季》开播；6月12日，与李昀锐主演的电影《超越》上映，在片中饰演“百米飞人”郝超越；5月25日，出演的重大革命历史题材剧《光荣与梦想》在北京卫视、东方卫视及腾讯视频、爱奇艺、优酷同步播出；5月27日，主演的电视剧《壮志高飞》播出；8月7日，加盟的户外美食趣味真人秀节目《打卡吧！吃货团》播出；9月21日，参加《2021年中央广播电视总台中秋晚会》并表演开场歌舞《明月升》 ，参加“湾区升明月”2021大湾区中秋电影音乐晚会，与景甜、关晓彤等共同演唱开场歌曲《天涯共此时》；10月22日，作为固定嘉宾出演的浙江卫视户外竞技真人秀《奔跑吧·黄河篇第二季》开播；12月6日，与张国立、林峯、种丹妮合作主演动作悬疑犯罪剧《也平凡》在东方卫视播出，在剧中饰演逻辑思维能力超凡的季凡，并且郑恺在剧中首次尝试以出品人的身份参与影视剧制作；12月31日，参加《浙江卫视2021跨年晚会》。

2022年2月1日，参加2022年北京广播电视台春节联欢晚会，表演歌舞《爱在春天》；2月25日，参加的暖情互动挑战类棚内综艺节目《王牌对王牌第七季》播出；5月2日，参加的情感治愈类真人秀《灿烂的前行》在腾讯视频播出；5月13日，参加《奔跑吧第六季》在浙江卫视定档；同年参演《麻花特开心》；9月，《奔跑吧·共同富裕篇》来了，还是原班人马，郑恺参加；11月4日，加盟《奔跑吧•共同富裕篇》；11月24日，参加的综艺节目《妻子的浪漫旅行第六季》播出；12月24日，担任主演的《前任4：英年早婚》开机；12月31日，参加《2022-2023浙江卫视美好跨年夜》，与李晨、杨颖、沙溢、白鹿共同演唱歌曲《陪你度过漫长岁月》，与李晨共同演唱歌曲《孤勇者》。

2023年2月21日，领衔主演的电视剧《今日宜加油》播出；3月18日，参加的湖南卫视综艺节目《你好星期六》播出；3月22日，加盟浙江卫视《奔跑吧第七季》；4月14日，参加的《奔跑吧第七季》播出；5月23日，参与演唱的中国电影华表奖主题推广曲《光辉》音乐短片发布；6月3日，参演的《前任4：英年早婚》曝光新海报；6月29日，参加《“湾区升明月”2023大湾区电影音乐晚会》；9月28日，参演的电影《前任4：英年早婚》上映；12月8日，参演的电影《照明商店》上映；12月22日，参加的暖情互动挑战类棚内综艺节目《王牌对王牌第八季》播出；12月27日，与胡歌、马伊琍、唐嫣、黄龄等合作出演由王家卫执导的电视剧《繁花》播出；12月31日，参加《2023-2024浙江卫视跨年晚会》，与沙溢、李晨表演诗朗诵《致橡树》。

2024年2月8日，参加《2024辽视春晚》，表演歌曲《今夜向北方》；2月10日，参演的电影《飞驰人生2》上映；2月10日，参加《春满东方龙耀追光·2024东方卫视春节晚会》，演唱歌曲《喜欢你》；2月29日，参加《一路长大》在腾讯视频播出；3月30日，参加的综艺《盒子里的猫》开播；4月11日，参加的综艺《一路长大》开播；4月20日，郑恺与孟非组成最强线上王婆团，《非诚勿扰》开启全新臻爱季；4月26日，参加的综艺《奔跑吧第十二季》正片播出；5月22日，参加北京卫视《AI智爱之夜》；6月14日，参加《2024抖音电影奇遇夜》，与曾梦雪共同演唱歌曲《友情岁月》。8月23日，参加的综艺《嗨放派·生存实验季》播出，并为节目演唱主题曲。10月1日，主演的电影《749局》上映。

2015年8月20日，郑恺与程晓玥公开恋情。2017年11月25日，郑恺宣布与相恋两年多的女友程晓玥分手。

2020年5月21日，郑恺在微博晒出9宫格合影，官宣和苗苗结婚；10月22日，郑恺在采访中，公布了妻子苗苗产女的消息。2022年4月21日，妻子苗苗晒vlog宣布怀二胎；6月1日，郑恺晒照宣布苗苗二胎得子 。

2023年8月，郑恺带女儿安娜一同参加综艺。

《喜羊羊与灰太狼之飞马奇遇记》普通话版：飞马王子

2015年9月，发起了“青春恺模，勇于追梦”公益创业项目，并倡导更多的人关注科技创业领域，帮助和鼓励年轻人实现梦想。2018年10月17日，出席电影频道节目中心主办的公益项目“脱贫攻坚战-星光行动”启动仪式。

2021年7月，郑恺夫妇为河南暴雨灾情捐款150万元。

2021年12月29日，当选中国电视艺术家协会演员工作委员会委员。

郑恺在《奔跑吧兄弟》节目中，凭借其帅气的外形和猎豹般的速度，而获得了观众的喜爱。他在节目中认真的态度和恰到好处的幽默感也让观众看到了其调皮爽朗、真性情的一面。在《蒙面唱将猜猜猜第二季》节目中，郑恺以浑厚的中音炮配合如清泉般的纯正唱腔，为歌曲《我怀念的》赋予了另一种色彩，而他富有磁性的声音，和认真歌唱的模样，则展现了其非常真挚深情的一面（新浪评）。

郑恺具有精湛的演技和收放自如的表现。郑恺一直以阳光活力的形象示人，他身穿西装愈发男人味十足，而正式或随性的穿搭则愈发凸显其成熟男人的魅力（腾讯评）。

郑恺在电影《私人订制》中演得很好，分寸也拿捏得很不错（冯小刚评）。郑恺无论是在青春题材还是在都市情感题材的影视作品中，他都能够游刃有余，并为观众塑造了一个个或放浪不羁，或痴情的角色，也成为了银屏上较为亮眼的色彩之一（新华网评）。

2020年7月26日晚，郑恺在社交媒体发布两则声明，回应此前火锅店涉嫌抄袭事件。郑恺在微博转发了双方火锅店声明。据声明显示，涉嫌抄袭一方表示，确实在牌匾字样选择、颜色搭配等方面，借鉴了另一方的店内陈设设计的思想和理念，知晓此事件的第一时间已将该部分陈设全部撤下，并向另一方致歉。而涉嫌被抄袭一方，接受道歉。

2021年11月9日，有网友爆料称郑恺位于宁波的火凤祥火锅店全球总店有人拉横幅维权，上书“火凤祥掌柜郑恺割韭菜诈骗，投资人血本无归！”

2022年6月4日，据天眼查App消息，上海猎豹文化传媒有限公司新增一则开庭公告，原告为白某，被告包括该公司及郑恺，案由为借款合同纠纷，该案将于6月22日在上海市奉贤区人民法院开庭。

2022年6月，上海猎豹文化传媒有限公司新增股权冻结信息，郑恺为被执行人，冻结股权数额为900万元，冻结期限自2022年6月10日至2025年6月9日。