煽动自己部下的父亲，痛失爱子的机械技师平贺源外在节日祭典上袭击将军，但被银时挫败，并饱尝老拳。

之后又聘用了铸剑师村田铁矢，秘密研发并批量生产了智能生物机械“红樱”准备进攻江户。但携带了红樱的冈田似藏擅自行动，重伤了银时与桂。导致万事屋一伙与桂一派攘夷志士与高杉部火拼。这时假扮成伊丽莎白的桂小太郎突然现身砍了高杉一刀，而幼时的课本救了高杉一命。此间高杉派河上万齐与春雨谈判并结成同盟，春雨也参与进了双方火拼。从此桂、银时与高杉决裂。

此后高杉又利用自命不凡的真选组参谋伊东鸭太郎，计划肃清近藤勋一派来分裂破坏真选组 。一方面也转移了警方力量，帮助“春雨”偷渡与幕府高层达成密约。

在春雨总部里遇到了第七师团师团长神威，并相约决斗。然而高杉和阿呆提督合作暗算了神威，然而高杉知晓阿呆提督无能，不配互相利用。于是借探监时机与神威结盟，在刑场上假借行刑名义救出神威，两人联手歼灭阿呆提督及其势力，并扶持神威当上了春雨提督。

与见回组局长佐佐木异三郎有来往，在一国倾城篇末尾潜入监狱刺杀前任将军德川定定。死神篇跟下届将军立志革新幕府的一桥派少主喜喜对话，直言一桥派若与幕府（现任）为敌就是盟友，反之就是敌人。

高杉妄图扶持一桥喜喜上台，而在现任将军德川茂茂上京途中对其行刺。行动前神威误以为高杉指的是一桥喜喜而把一桥喜喜打成重伤，高杉将计就计造成一桥喜喜遇刺的假象摆脱一桥派刺杀将军的嫌疑。得知将军未死而是潜伏在伊贺后大举进攻伊贺。并捅伤了猿飞菖蒲，之后与赶来的坂田银时陷入苦战。两人僵持不下时被胧掷来的刀刺穿腹部倒地，在银时与胧对战时拔出刀刺瞎了胧的左眼。随后被神威搀走昏迷不醒。

当一切平息之后，来岛又子出现在秋叶原，带来了第七师团和鬼兵队被神晃袭击，神威和高杉下落不明的消息。

事实上被第七师团残余的夜兔救出，在洛阳星养伤，一直昏迷不醒。在虚与春雨攻击洛阳，被鬼兵队残余转移的时候，遭炮击掉下悬崖，幸而被神威接住，继而苏醒。

在烙阳决战篇与随后赶到的坂本、银时和桂并肩作战。在奈落的追击之下跟胧交手，最后将其击杀。胧也在死前透漏了虚的诞生及他接下来要毁灭地球的计划，高杉抱起胧的遗体带回地球，之后带领鬼兵队跟着银时、桂、辰马等人回到地球。

与银时在村塾遗迹相遇并争夺虚的心脏。期间道出自己在阻止解放组织和意图毁灭天道众时被解放组织成员偷袭贯穿，濒死弥留之际借由胧的骨灰续命。从骨灰中汲取虚的不死血液，致使高杉的身体产生了异变。为了彻底消灭虚兼阻止龙脉毁灭世界，银时为首的众人正式展开行动。

后来高杉再遇虚交战的时候，一度被虚控制意识，但透过胧的协助及时止住手里将刺向松阳的刀，为了保护恩师，遂强制将刀转向和刺进自己的胸膛而重伤倒地。

此时银时赶到，接替高杉和半残废的虚交战获胜。最终高杉和银时互相吐露心声兼半调侃彼此的往事，表态自己不希望阖上右眼前，再看见银时阴沉丧气的神情；银时则回复高杉“去地狱洗好脖子等我。我不会让你赢了就逃走，下次一定是我赢。”，令高杉闻言释怀，含笑而逝。银时亦为高杉的逝世流下了泪水。

两年后，坂本辰马致信问候银时，信中还提及鬼兵队成员武市透露高杉的遗体已被艾特纳吞噬、还有鬼兵队为了赎罪而四处奔走的事情，但是最后有一幕是又子从高杉消失的地方含泪抱出一名婴儿，可以猜想或许是高杉复活了

出身武士家族的少爷，生活得很雅致，喜欢弹奏三味线，喜欢喝酒，喜欢坐在窗台上。喜欢节日祭典，因为这种时候最容易发起动乱。

盟友：神威，一桥喜喜。

部下：冈田似藏，河上万齐，来岛又子，武市变平太。

老师：吉田松阳。

战友：坂田银时，桂小太郎，坂本辰马。