317年杨茂搜去世，杨难敌与弟杨坚头分领部曲，杨难敌号左贤王，屯下辨，杨坚头号右贤王，屯河池。

太兴四年（322年），前赵主刘曜亲自领军攻杨难敌，难敌迎战不胜，退保仇池。仇池诸氐、羌等皆归降刘曜。刘曜进攻仇池，因为军中大疫欲退兵，遣人游说难敌，于是难敌遣使向前赵称藩。刘曜以杨难敌为假黄钺、都督益、宁、南秦、凉、梁、巴六州、陇上、西域诸军事、上大将军、益、宁、南秦三州牧、武都王。

同年秦州刺史陈安自立为凉王，次年被前赵击败，陈安被杀，杨难敌大惧，与弟杨坚头南奔汉中，向成汉请降。前赵军撤退后，杨难敌到武都据险自守，不再听命成汉。成汉分二路进兵讨伐杨难敌，一路被他阻挡不得进，另一路大败。325年，杨难敌从前赵手上收复仇池。

334年杨难敌死，立长子杨毅。