天启五年（1625年）九月，马世龙误信降人刘伯漒的话，派遣先锋副将鲁之甲、参将李承先率兵袭取耀州，全军覆没，是为柳河之役。言官纷纷上书弹劾，明熹宗颁布诏书对马世龙做了严厉批评，让他戴罪立功。当时魏忠贤正怀疑孙承宗想要清君侧，他的党羽攻击马世龙时就连带攻击孙承宗。孙承宗在自己的位置上感到不安，离职走了，朝廷派兵部尚书高第来接任。职方主事徐日久起初帮助高第干涉辽东的事务，现在跟高第来参谋军事，就极力上书攻击马世龙。马世龙暗中勾结魏忠贤，反而把徐日久给剥夺了官籍。这年冬天，马世龙也告病还乡去了。

崇祯元年（1628年），王在晋担任尚书，马世龙上书极力数说他的罪过，朝廷下诏逮捕马世龙，很长时间没抓到。王在晋罢官后，马世龙才来投案。

崇祯二年（1629年）冬天，京师戒严，刑部尚书乔允升上书推荐马世龙，明思宗命令他立功赎罪。正好祖大寿的部队逃跑了，京师受到很大震动。孙承宗建议明思宗，让下狱的袁崇焕写信将祖大寿召回。马世龙受命飞马到祖大寿那里叫他归顺。等满桂阵亡后，明思宗就让马世龙接任总理，赐给他尚方宝剑，让他统率所有从各地来救援京师的部队。

崇祯三年（1630年）三月，马世龙被提升为左都督。当时遵化、永平、迁安、滦州四城失守已经三个月，孙承宗、祖大寿隔了一道山海关大门，跟马世龙的各军音讯不通。明思宗赶忙下诏要各地的部队来勤王，昌平的尤世威、蓟镇的杨肇基、保定的曹鸣雷、山海的宋伟、山西的王国梁、固原的杨麒、延绥的吴自勉、临洮的王承恩、宁夏的尤世禄、甘肃的杨嘉谟等大将赶来，他们所带来的都是边疆各地的精兵。内地有山东、河南、南京、湖广、浙江、江西、福建、四川的部队，也先后赶来，这些部队都驻扎在蓟门，观望不前。

给事中张第元上书说：“马世龙在山海关干了几年，没听说建立过什么功勋，不像卫青、霍去病那样的大将，所建立的功名足以服人。这些带兵的老将，并不是马世龙的偏裨小校，他即使想加以调遣、辖制，哪个人能甘心听他的呢？这样子下去，兵力衰减，浪费钱财，一天天磨掉了锐气，误到夏秋季节时，结果将不堪设想。”明思宗因为马世龙正在部署作战，没听他的意见。

四月上旬，马世龙率领军队会同总兵宋伟、副总兵谢尚政、曹文诏、金日观等将领，反攻大安口，初期胜利并收复了大安口。 但是随后遇到了八旗军的反击，马世龙明军失利并撤出了大安口。此战八旗军伤亡大约二百五十人。马世龙明军伤亡大约八百人。

当时祖大寿于五月十日兵临滦州，第二天，马世龙等率兵同他会合，第三天收复了滦州城。十三日，游击靳国臣收复了迁安。第二天，副将何可刚收复了永平。又过两天，另外一些将领收复了遵化。就这样四城在失陷后经过五个月才得到恢复。评定战功时，祖大寿排在第一，尤世禄第二。马世龙被加官太子少保，荫封后代为本卫世袭千户。八月，他又称病回去了。

崇祯六年（1633年）五月，插汉（察哈尔部）的虎墩兔（林丹汗）联合河套地区的蒙古人（鄂尔多斯部）来侵犯宁夏，总兵贺虎臣阵亡，朝廷颁诏起用马世龙去接替他。马世龙在宁夏长大，熟悉当地的山川形势，上任后大修战备。

崇祯七年（1634年）正月，察哈尔部和鄂尔多斯部进来骚扰，马世龙派参将卜应第把他们打得大败，斩获二百多个首级。过了一个月，河套地区的狄寇进犯贺兰山，马世龙派遣投降过来的兵丁偷偷进入他们的营帐中，割下了他们首领撒儿甲的脑袋，斩获的首级跟上次数目相当。不久，插部大举来犯，马世龙派副将娄光先等分五路埋伏在要害地带，自己在中路等敌人过来，然后群起夹击，斩获了八百多首级。巡抚王振奇也斩了三百多首级。敌人来进犯河西的玉泉营，马世龙又拦截作战，斩敌五百多人。当年七月他们又来侵犯枣国堡，马世龙又把他们打得大败，俘获、杀死了一千多敌兵。在半年中他屡奏大捷，名震西塞。

崇祯七年（1634年），马世龙死在任上，终年仅四十岁。后来朝廷评定他的功绩，追赠他为太子太傅，世袭锦衣佥事，并按照规定给予了抚恤。

马世龙征战沙场多年，其中不乏有胜绩和败绩，其主要战绩如下：

王在晋：

夏允彝：大帅马世龙，貌甚伟而无将略也。（《幸存录》）

张廷玉等：马世龙等值边陲多事，奋其勇略，著绩戎行，或捐躯力战，身膏原野，可谓无忝爪牙之任矣。（《明史》）

傅英仁、富育光：这个人叫马世龙，是袁崇焕手下的一员大将。他武功高强，有万夫不当之勇。

“总理六师”坊位于二府街（北街）口（今宁夏回族自治区银川市兴庆区中山北街中段），为纪念马世龙而立，康熙皇帝御书。

张廷玉等《明史·卷二百七十·列传第一百五十八》